Pharmacocinétique d’Artemisia annua L.

Cet article regroupe et rend disponible les publications relatives aux étude du devenir d’Artemisia annua et de ces composés dans l’organisme.

Pharmacocinétique d’Artemisia annua L.

1993

Zhao KC, Song ZY (1993)
Pharmacokinetics of dihydroqinghaosu in human volunteers and comparison with qinghaosu
Acta Pharma Sin 28:342–346

Article en Chinois non disponible

Qinghaosu, également connu sous le nom d’artémisinine et d’arteannuin, est un nouveau type de sesquiterpène à liaison peroxyde isolé de la plante chinoise Artemisia annua L. Depuis sa découverte en tant qu’antipaludique à faible toxicité, des centaines de dérivés ont été synthétisés, parmi lesquels l’artésunate, l’artéméther et la dihydroartémisinine se sont avérés plus actifs que le Qinghaosu lui-même. Un suppositoire d’artémisinine, une forme galénique à double emballage d’artésunate (acide artésunique à dissoudre dans une solution de bicarbonate de sodium juste avant l’injection) et une solution huileuse d’artéméther pour injection im ont été approuvés par notre ministère de la santé pour un usage clinique. Cependant, une préparation pour l’administration orale n’est toujours pas disponible. Nous avons rapporté que lorsque des chiens ont reçu des comprimés de QHS par voie orale à la dose de 70 mg/kg, aucun médicament n’a été détecté dans le sérum par la méthode de dosages radio-immunologiques (RIA), alors qu’une concentration sérique appréciable a été trouvée par la même méthode lorsque des chiens ont reçu des comprimés de dihydroartémisinine à une dose aussi faible que 10 mg/kg. Cet article rapporte la pharmacocinétique du dihydroartémisinine chez l’homme étudiée par la méthode RIA et comparée à celle de l’artémisinine. Lorsque la dihydroartémisinine sous forme de comprimés a été administré à des volontaires humains à des doses de 1,1 à 2,2 mg/kg, des niveaux sériques maximaux de 0,13 à 0,71 microgrammes/ml ont été obtenus en 1,33 heure avec un radiodiagnostic de 2,26 à 2,36 heures. Cependant, lorsque les comprimés d’artémisinine ont été administrés à une dose aussi élevée que 15 mg/kg, le pic sérique obtenu en 1,5 h n’était que de 0,09 microgramme/ml avec un radiodiagnostic de 1,33 h. Par conséquent, la biodisponibilité des comprimés d’artémisinine n’est que de 1,62 à 10,08 % de celle du dihydroartémisinine.

Résumé en anglais publié

Qinghaosu (QHS), also known as artemisinin and arteannuin, is a novel type of sesquiterpene with a peroxide linkage isolated from the Chinese herb Artemisia annua L. Since its discovery as an antimalarial with low toxicity, hundreds of derivatives have been synthesized among them artesunate (ATS), artemether (ATM) and dihydroqinghaosu (DHQHS) were found to be more active than QHS itself. A suppository of QHS, a dual-pack dosage form of ATS (artesunic acid to be dissolved in sodium bicarbonate solution just before iv injection) and an oil solution of ATM for im injection had been approved by our Ministry of Health for clinical use. However, a preparation for oral administration is still not available. We have reported that when dogs were given QHS tablets orally at the dose of 70 mg/kg, no drug was detected in the serum using the RIA method, whereas appreciable serum concentration was found by the same method when dogs were given DHQHS tablets at a dose as low as 10 mg/kg. This paper reports the pharmacokinetics of DHQHS in man studied with the RIA method and compared with QHS. When DHQHS in tablet form was given to human volunteers at doses of 1.1-2.2 mg/kg, peak serum levels of 0.13-0.71 micrograms/ml were obtained in 1.33 h with MRT of 2.26-2.36 h. When QHS tablets were given at the dose as high as 15 mg/kg, however, the peak serum level found in 1.5 h was only 0.09 microgram/ml with MRT of 1.33 h. Therefore, the bioavailability of QHS tablets is only 1.62-10.08% that of DHQHS.

1996

Alin MH, Ashton M, Kihamia CM, Mtey GJ, Björkman A (1996)
Clinical efficacy and pharmacokinetics of artemisinin monotherapy and in combination with mefloquine in patients with falciparum malaria
Br J Clin Pharmacol 41:587–592

Qinghaosu, également connu sous le nom d’artémisinine et d’artéannuine, est isolé de la plante chinoise Artemisia annua L. Il est très actif contre les souches de Plasmodium berghei sensibles et résistantes à la chloroquine et a été approuvé par le ministère de la Santé pour le traitement du paludisme. Lorsque Qinghaosu est traité avec du borohydrure de sodium, on obtient de la dihydroartémisinine dont l’activité antipaludique est multipliée par plusieurs. Cet article rapporte la pharmacocinétique du dihydroartémisinine étudiée par la méthode du dosage radio-immunologique. Lorsque le médicament a été administré par voie orale sous forme de comprimés à des lapins à des doses de 10, 20 et 30 mg/kg, des niveaux sériques maximaux de 0,03, 0,05 et 0,13 microgrammes/ml, respectivement, ont été obtenus en 1 à 2 h. Les T1/2 correspondants du médicament ont été trouvés à 1,19, 1,00 et 1,10 h et les radiodiagnostics à 1,73, 1,36 et 1,53 h. Aucune différence significative entre les doses utilisées n’a été observée. Lorsque des chiens ont reçu des comprimés de dihydroartémisinine à la dose de 20 mg/kg, un pic de concentration sérique de 0,13 microgrammes/ml a été atteint en 2 heures environ avec une T1/2 de 2,10 h et un TRM de 3,04 h. Cependant, lorsque des chiens ont reçu des comprimés d’artémisinine à la dose de 70 mg/kg, aucun médicament n’a été détecté dans le sérum. Il semblerait que la biodisponibilité des comprimés de dihydroartémisinine soit beaucoup plus élevée que celle d’artémisinine lorsqu’ils sont administrés par voie orale au chien.

Résumé publié :

Qinghaosu (QHS), also known as artemisinine and arteannuin, is isolated from the Chinese herb Artemisia annua L. It is highly active against both chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains of P. berghei and has been approved by the Ministry of Health for the treatment of malaria. When QHS is treated with sodium borohydride, dihydroqinghaosu (DH QHS) is resulted with the antimalarial activity enhanced several fold. This paper reports the pharmacokinetics of DHQHS studied with the radioimmunoassay method. When the drug was given orally in tablet form to rabbits at doses of 10, 20 and 30 mg/kg, peak serum levels of 0.03, 0.05 and 0.13 micrograms/ml, respectively, were obtained in 1 to 2 h. The corresponding T1/2 of the drug were found to be 1.19, 1.00 and 1.10 h and the MRTs were 1.73, 1.36 and 1.53 h. No significant difference between dosages used was observed. When dogs were given DHQHS tablets at the dose of 20 mg/kg, a peak serum concentration of 0.13 micrograms/ml wes reached in about 2 h with a T1/2 of 2.10 h and an MRT of 3.04 h. However, when dogs were given QHS tablets at the dose of 70 mg/kg, no drug was detected in the serum. It would appear that the bioavailability of DHQHS tablets is much higher than that of QHS when given orally to the dog.

2004

Karin Räth, Katja Taxis, Gitta Walz, Christoph H. Gleiter, Shu-Ming Li, And Lutz Heide
Pharmacokinetic Study Of Artemisinin After Oral Intake Of A Traditional Preparation Of Artemisia annua L. (Annual Wormwood)
American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 70(2), 2004, pp. 128–132

Pharmacokinetic Study Of Artemisinin After Oral Intake Of A Traditional Preparation of Artemisia annua} L. (Annual Wormwood)

Karin Räth et al ont étudié la concentration plasmatique en artémisinine après ingestion d’infusions et d’extraits sec d’Artemisia. Quatorze volontaires masculins en bonne santé ont reçu un litre de d’infusion préparé à partir de neuf grammes de feuilles d’ Artemisia annua. Des échantillons de sang ont été prélevés et l’artémisinine a été détectée par chromatographie liquide à haute performance en phase inversée. La concentration plasmatique maximale moyenne ± ET de l’artémisinine était de 240 ± 75 ng/mL et l’aire moyenne ± ET sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps était de 336 ± 71 ng/mL × heure.
L’artémisinine a été absorbée plus rapidement à partir des préparations de tisanes qu’à partir des formes posologiques solides orales, mais sa biodisponibilité était similaire. Un litre d’une préparation aqueuse de neuf grammes de Artemisia annua contenait 94,5 milligrammes d’artémisinine (environ 19 % de la dose quotidienne habituellement recommandée).
Pour les chercheurs, les concentrations plasmatiques d’artémisinine après la prise de cette tisane sont suffisantes pour avoir des effets cliniques, mais insuffisantes pour recommander ces préparations comme substituts équivalents aux médicaments modernes à base d’artémisinine dans le traitement du paludisme.

Résumé publié

Artemisia annua L. (annual wormwood) contains the antimalarial artemisinin. Aqueous preparations of the dried herb are included in the pharmacopoeia of the People’s Republic of China for treatment of fever and malaria. Fourteen healthy male volunteers received one liter of tea prepared from nine grams of Artemisia annua leaves. Blood samples were taken and artemisinin was detected by reversed phase high-performance liquid chromatography. The mean ± SD maximum plasma concentration of artemisinin was 240 ± 75 ng/mL and the mean ± SD area under the plasma concentration-time curve was 336 ± 71 ng/mL × hr. Artemisinin was absorbed faster from herbal tea preparations than from oral solid dosage forms, but bioavailability was similar. One liter of an aqueous preparation of nine grams of Artemisia annua contained 94.5 milligrams of artemisinin (approximately 19% of the usually recommended daily dose). Artemisinin plasma concentrations after intake of this herbal tea are sufficient for clinical effects, but insufficient to recommend such preparations as equivalent substitutes for modern artemisinin drugs in malaria therapy.

2010

Ferreira JF, Luthria DL, Sasaki T, Heyerick A.
Flavonoids from Artemisia annua L. as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer
Molecules. 2010 Apr 29 ;15(5):3135-70. doi : 10.3390/molecules15053135. PMID : 20657468 ; PMCID : PMC6263261.

Review

A l’issue d’une revue des études publiées en croisant les item « Artemisia annua », « flavonoïdes », « cancer », et « malaria », Ferreira JF et al notent que bien que l’artémisinine soit un composant bioactif majeur présent dans les préparations traditionnelles chinoises à base de plantes (infusion), les flavonoïdes des feuilles, également présents dans les infusion de feuilles, ont montré une variété d’activités biologiques et peuvent synergiser les effets de l’artémisinine contre le paludisme et le cancer. L’effet synergique potentiel des flavonoïdes avec l’artémisinine ou d’autres médicaments anticancéreux et antipaludiques sont loin d’être pleinement exploré, et il semble utile d’étudier les interactions biologiques des flavonoïdes et des dérivés de l’artémisinine dans le paludisme et le cancer. À partir des informations disponibles, Ferreira JF et al ont examiné la possibilité que l’artémisinine et ses analogues semi-synthétiques puissent devenir plus efficaces pour traiter les maladies parasitaires comme le paludisme et le cancer s’ils sont administrés simultanément avec des flavonoïdes. L’équipe de chercheur relèvent que les flavonoïdes présents dans les feuilles de Annua annua ont été liés à la suppression des enzymes CYP450 responsables de la modification de l’absorption et du métabolisme de l’artémisinine dans l’organisme, mais aussi à une activité immunomodulatrice bénéfique chez les sujets atteints de maladies parasitaires et chroniques.

Résumé publié

Artemisia annua is currently the only commercial source of the sesquiterpene lactone artemisinin.Since artemisinin was discovered as the active component of A. annua in early 1970s, hundreds of papers have focused on the anti-parasitic effects of artemisinin and its semi-synthetic analogs dihydroartemisinin, artemether, arteether, and artesunate. Artemisinin per se has not been used in mainstream clinical practice due to its poor bioavailability when compared to its analogs. In the past decade, the work with artemisinin-based compounds has expanded to their anti-cancer properties. Although artemisinin is a major bioactive component present in the traditional Chinese herbal preparations (tea), leaf flavonoids, also present in the tea, have shown a variety of biological activities and may synergize the effects of artemisinin against malaria and cancer. However, only a few studies have focused on the potential synergistic effects between flavonoids and artemisinin. The resurgent idea that multi-component drug therapy might be better than monotherapy is illustrated by the recent resolution of the World Health Organization to support artemisinin-based combination therapies (ACT), instead of the previously used monotherapy with artemisinins. In this critical review we will discuss the possibility that artemisinin and its semi-synthetic analogs might become more effective to treat parasitic diseases (such as malaria) and cancer if simultaneously delivered with flavonoids. The flavonoids present in A. annua leaves have been linked to suppression of CYP450 enzymes responsible for altering the absorption and metabolism of artemisinin in the body, but also have been linked to a beneficial immunomodulatory activity in subjects afflicted with parasitic and chronic diseases.

2011

Philippe Rasoanaivo, Colin W Wright, Merlin L Willcox, Ben Gilbert
Whole plant extracts versus single compounds for the treatment of malaria : synergy and positive interactions
Malaria Journal 2011, 10 (Suppl 1) : S4

Whole plant extracts versus single compounds for the treatment of malaria : synergy and positive interactions

La médecine traditionnelle utilise des plantes entières ou des mélanges de plantes quand la médecine conventionnel utilisent des composés isolés. Il est prouvé que les extraits bruts de plantes ont souvent une activité antiplasmodiale in vitro ou/et in vivo plus importante que les constituants isolés à dose équivalente. L’objectif de cet article est d’examiner les interactions positives entre les composants des extraits de plantes entières, qui peuvent expliquer cela.

La revue des études existantes montre qu’il existe plusieurs types d’interactions positives entre les différents composants des plantes médicinales utilisées dans le traitement du paludisme. Une synergie pharmacodynamique a été démontrée entre les alcaloïdes du quinquina (Cinchona sp.) et entre divers extraits de plantes traditionnellement combinés. Des interactions pharmacocinétiques se produisent, par exemple entre les constituants de l’infusion d’Artemisia annua, de sorte que son artémisinine est plus rapidement absorbée que le médicament pur. Certains extraits de plantes peuvent avoir un effet immunomodulateur ainsi qu’un effet antiplasmodique direct. Plusieurs extraits contiennent des inhibiteurs de la multirésistance aux médicaments, bien qu’aucun d’entre eux n’ait été testé cliniquement sur le paludisme. Certains constituants végétaux sont ajoutés principalement pour atténuer les effets secondaires d’autres, par exemple le gingembre pour prévenir les nausées.

Les auteurs de cette revue considèrent que d’avantage de recherches cliniques sont nécessaires sur tous les types d’interaction entre les constituants des plantes. Cela pourrait inclure des essais cliniques sur des combinaisons de composés purs (comme l’artémisinine + la curcumine + la pipérine) et des combinaisons de remèdes à base de plantes (comme les feuilles d’Artemisia annua + la racine de Curcuma longa + les graines de Piper nigum). Les premières peuvent renforcer l’activité des préparations pharmaceutiques existantes, et les secondes peuvent améliorer l’efficacité des remèdes à base de plantes existants pour une utilisation dans des régions éloignées où les médicaments modernes ne sont pas disponibles.

Résumé publié

Background : In traditional medicine whole plants or mixtures of plants are used rather than isolated compounds. There is evidence that crude plant extracts often have greater in vitro or/and in vivo antiplasmodial activity than isolated constituents at an equivalent dose. The aim of this paper is to review positive interactions between components of whole plant extracts, which may explain this.

Methods : Narrative review.

Results : There is evidence for several different types of positive interactions between different components of medicinal plants used in the treatment of malaria. Pharmacodynamic synergy has been demonstrated between the Cinchona alkaloids and between various plant extracts traditionally combined. Pharmacokinetic interactions occur, for example between constituents of Artemisia annua tea so that its artemisinin is more rapidly absorbed than the pure drug. Some plant extracts may have an immunomodulatory effect as well as a direct antiplasmodial effect. Several extracts contain multidrug resistance inhibitors, although none of these has been tested clinically in malaria. Some plant constituents are added mainly to attenuate the side-effects of others, for example ginger to prevent nausea.

Conclusions : More clinical research is needed on all types of interaction between plant constituents. This could include clinical trials of combinations of pure compounds (such as artemisinin + curcumin + piperine) and of combinations of herbal remedies (such as Artemisia annua leaves + Curcuma longa root + Piper nigum seeds). The former may enhance the activity of existing pharmaceutical preparations, and the latter may improve the effectiveness of existing herbal remedies for use in remote areas where modern drugs are unavailable.

2014

Mostafa A. Elfawala, Melissa J. Towler, Nicholas G. Reich, Pamela J. Weathers, and Stephen M. Rich
Dried whole-plant Artemisia annua slows evolution of malaria drug resistance and overcomes resistance to artemisinin
Francisco J. Ayala, University of California, Irvine, 2014 (received for review July 10, 2014)

Dried whole-plant Artemisia annua slows evolution of malaria drug resistance and overcomes resistance to artemisinin

Mostafa A. Elfawala et al. rapportent que les monothérapies pharmaceutiques contre le paludisme humain se sont avérées efficaces, bien qu’éphémères, en raison de l’évolution inévitable des parasites résistants. La résistance à deux ou plusieurs médicaments administrés en association évolue plus lentement ; c’est pourquoi les thérapies combinées sont devenues la norme dans la lutte contre le paludisme. La promotion de la thérapie combinée à base d’artémisinine a été au premier plan de ces efforts, mais malgré ces efforts, la résistance à l’artémisinine a commencé à émerger.

Les chercheurs rappellent que leur travaux antérieurs ont démontré l’efficacité de la plante entière - pas une infusion - comme thérapie contre le paludisme et avons qu’elle était plus efficace qu’une dose comparable d’artémisinine pure dans un modèle de paludisme chez les rongeurs.

Avec cette nouvelle étude ils montrent que la plante entière surmonte la résistance existante à l’artémisinine pure de Plasmodium yoelii, chez le rongeur. Dans le cadre d’une sélection artificielle à long terme pour la résistance chez Plasmodium chabaudi, ils ont également testé la résilience de la plante entière contre la résistance aux médicaments en comparaison avec l’artémisinine pure. La résistance stable au la plante entière a été atteinte trois fois plus lentement que la résistance stable à l’artémisinine pure. Le traitement par plante entière s’est avéré encore plus résistant que la double dose d’artémisinine pure. La résistance du plante entière peut être attribuée au raffinement évolutif des métabolites secondaires de la plante en un système de défense redondant et multicomposé. L’efficacité et la résilience du traitement par entière contre le paludisme des rongeurs sont des raisons convaincantes d’explorer davantage le rôle des formes non pharmaceutiques d’artémisinine pure pour traiter le paludisme humain.

Résumé publié

Pharmaceutical monotherapies against human malaria have proven effective, although ephemeral, owing to the inevitable evolution of resistant parasites. Resistance to two or more drugs delivered in combination will evolve more slowly ; hence combination therapies have become the preferred norm in the fight against malaria. At the forefront of these efforts has been the promotion of Artemisinin Combination Therapy, but despite these efforts, resistance to artemisinin has begun to emerge. In 2012, we demonstrated the efficacy of the whole plant (WP)—not a tea, not an infusion—as a malaria therapy and found it to be more effective than a comparable dose of pure artemisinin in a rodent malaria model. Here we show that WP overcomes existing resistance to pure artemisinin in the rodent malaria Plasmodium yoelii. Moreover, in a long-term artificial selection for resistance in Plasmodium chabaudi, we tested resilience of WP against drug resistance in comparison with pure artemisinin (AN). Stable resistance to WP was achieved three times more slowly than stable resistance to AN. WP treatment proved even more resilient than the double dose of AN. The resilience of WP may be attributable to the evolutionary refinement of the plant’s secondary metabolic products into a redundant, multicomponent defense system. Efficacy and resilience of WP treatment against rodent malaria provides compelling reasons to further explore the role of nonpharmaceutical forms of AN to treat human malaria.

Keyword : malaria, drug resistance, artemisinin, Plasmodium, evolution

2015

Antoinette Carmela, Ariel Shaunna Garnet, Kirsten Noel Reed
Measuring changes in bioavailability of artemisinin
A Major Qualifying Project Report Submitted to the faculty of Worcester Polytechnic Institute In partial fulfilment of the requirements for the Degree of Bachelor of Science in Biology & Biotechnology, 4/30/2015

Measuring changes in bioavailability of artemisinin

Antoinette Carmela et al rappellent que l’utilisation de l’artémisinine et de ses dérivés dans les ACT qui est actuellement le traitement recommandé par l’OMS contre le paludisme est relativement coûteuse pour de nombreuses régions endémiques. La résistance à l’artémisinine du parasite Plasmodium s’est récemment développée, diminuant la puissance de l’ACT, et initiant la recherche de traitements alternatifs. Les feuilles séchées d’A. annua prises par voie orale se sont avérées plus efficaces que l’ACT, peut-être en raison de la biodisponibilité accrue de l’artémisinine.

Pour tester les changements dans la biodisponibilité de l’artémisinine, les chercheurs ont utilisé modèle de culture cellulaire Caco-2 prédictif de l’absorption intestinale chez l’homme des principes actifs seuls ou en formulation. Les expériences ont été réalisées pour simuler les effets de substances phytochimiques spécifiques (à diverses concentrations) sur le transport de l’artémisinine de la lumière intestinale vers le sérum. Des études de transport de soixante minutes ont été analysées à travers la monocouche à quinze minutes d’intervalle, comparant le transport de l’artémisinine en association avec deux flavonoïdes (quercétine et rutine), deux acides phénoliques (acide chlorogénique et acide rosmarinique) et un monoterpène (camphre). Parmi tous les transports effectués, seul le camphre (dans un rapport molaire de 1:10 avec l’artémisinine) a montré une augmentation significative du transport de l’artémisinine par rapport au transport de l’artémisinine seule. Le transport de l’artémisinine à travers les monocouches Caco-2 a varié en fonction de la concentration d’artémisinine.

Résumé publié

Malaria, the fifth leading cause of disease by infectious agents, has claimed the lives of approximately 584,000 people while posing a risk to 3.2 billion more worldwide, according to latest global estimates (World Health Organization, 2014). Artemisinin is a potent antimalarial found in Artemisia annua and is currently used in combination with other antimalarial drugs (artemisinin combination therapy ; ACT), mainly against the infectious Plasmodium parasites. The use of artemisinin and its derivatives in ACT is currently the WHO recommended treatment for malaria, but is relatively expensive to many endemic regions. Artemisinin resistance in the Plasmodium parasite has recently developed, decreasing the potency of ACT, and initiated the search for alternative treatments. A. annua dried leaves taken orally has been found to be more efficacious than ACT, perhaps due to increased bioavailability of artemisinin. In this current project, a Caco-2 intestinal model was used to test changes in the bioavailability of artemisinin. The experiments were performed to simulate the effects of specific phytochemicals (at various concentrations) on artemisinin transport from the intestinal lumen into the serum. Sixty minute transport studies were analyzed across the monolayer at fifteen minute intervals, comparing artemisinin transport in combination with two flavonoids (quercetin and rutin), two phenolic acids (chlorogenic and rosmarinic acid), and one monoterpene (camphor). Of all the performed transports, only camphor (at a 1:10 molar ratio to artemisinin) showed a significant increase in artemisinin transport compared to the transport of artemisinin alone. Additionally, artemisinin transport across Caco-2 monolayers was found to vary with artemisinin concentration.

2016

Matthew R. Desrosiers, Pamela J. Weathers
Effect of leaf digestion and artemisinin solubility for use in oral consumption of dried Artemisia annua leaves to treat malaria
Journal of Ethnopharmacology 190 (2016) 313–318

Effect of leaf digestion and artemisinin solubility for use in oral consumption of dried Artemisia annua leaves to treat malaria

Matthew R et al ont mesuré les effets des composants végétaux et alimentaires sur la libération de l’artémisinine et des flavonoïdes des feuilles séchées d’Artemisia annua après une digestion simulée.

Une digestion simulée a été réalisée sur l’artémisinine et des flavonoïdes des feuilles séchées dans quatre types de capsules, ou en conjonction avec des protéines, et des aliments à base de protéines : lait désydraté, caséine, albumine de sérum bovin, cacahuètes, beurre de cacahuète et huiles essentielles d’Artemisia annua. ’artémisinine et les flavonoïdes totaux ont été mesurés dans la phase liquide de l’étape intestinale de la digestion.

Après une simulation de la digestion, les cacahuètes et le beurre de cacahuète ont respectivement réduit les principes amers des lactones sesquiterpénique, l’artémisinine et les flavonoïdes récupérés dans la fraction liquide du digestat. Aucune des compositions des capsules testées n’a modifié la libération de lactones sesquiterpénique ou de flavonoïdes.

De manière surprenante, l’albumine de sérum bovin a augmenté les lactones sesquiterpénique et les flavonoïdes récupérés dans les fractions de digestat liquide simulé, tandis que la caséine n’a eu aucun effet. Les lactones sesquiterpéniques et l’artemisinine délivré sous forme de feuilles séchées d’Artemisia annua était environ 4 fois plus soluble dans les digestats que l’lactones sesquiterpénique ou de flavonoïdes délivré sous forme de médicament pur. L’ajout d’un volume d’huile essentielle équivalent à celui trouvé dans un cultivar d’Artemisia annua produisant beaucoup d’huile essentielle a également augmenté de manière significative la solubilité des lactones sesquiterpéniques et de l’artemisinine dans les digestats simulés.

Ces résultats indiquent que l’encapsulation de feuilles séchées d’Artemisia annua peut constituer un moyen de masquer le goût d’Artemisia annua sans altérer sa biodisponibilité. De même, de nombreux produits à base d’arachide peuvent être utilisés pour masquer le goût avec un dosage approprié. Enfin, la fraction d’huile essentielle d’Artemisia annua contribue à l’augmentation de la solubilité des lactones sesquiterpénique ou des flavonoïdes dans les feuilles séchées d’Artemisia annua après une digestion simulée.

Résumé publié :

Ethnopharmacological relevance : Artemisia annua L. produces the antimalarial sesquiterpene lactone, artemisinin (AN), and was traditionally used by the Chinese to treat fever, which was often caused by malaria.

Aim of the study : To measure effects of plant-based and dietary components on release of artemisinin and flavonoids from A. annua dried leaves (DLA) after simulated digestion.

Materials and Methods : Simulated digestion was performed on DLA in four types of capsules, or in conjunction with protein, and protein-based foods : dry milk, casein, bovine serum albumin, peanuts, peanut butter, Plumpy’nut(®), and A. annua essential oils. Artemisinin and total flavonoids were measured in the liquid phase of the intestinal stage of digestion.

Results : After simulated digestion, peanuts and Plumpy’nut(®) lowered AN and flavonoids, respectively, recovered from the liquid digestate fraction. None of the compositions of the tested capsules altered AN or flavonoid release. Surprisingly, bovine serum albumin (BSA) increased both AN and flavonoids recovered from liquid simulated digestate fractions while casein had no effect. AN delivered as DLA was about 4 times more soluble in digestates than AN delivered as pure drug. Addition of a volume of essential oil equivalent to that found in a high essential oil producing A. annua cultivar also significantly increased AN solubility in simulated digestates.
Conclusion : These results indicate encapsulating DLA may provide a way to mask the taste of A. annua without altering bioavailability. Similarly, many peanut-based products can be used to mask the flavor with appropriate dosing. Finally, the essential oil fraction of A. annua contributes to the increased AN solubility in DLA after simulated digestion. Our results suggest that use of DLA in the treatment of malaria and other artemisinin-susceptible diseases should be further tested in animals and humans.

Keywords : Artemisinin ; Bioavailability ; Digestion ; Essential oils ; Flavonoids ; Malaria ; Sesquiterpenoids ; pACT

2018

Matthew R. Desrosiers, Pamela J. Weathers
Artemisinin permeability via Caco-2 cells increases after simulated digestion of Artemisia annua leaves
Journal of Ethnopharmacology 210 (2018) 254–259

Artemisinin permeability via Caco-2 cells increases after simulated digestion of Artemisia annua leaves

Les thérapies combinées à base d’artémisinine (ACT) sont efficaces pour traiter le paludisme, mais sont souvent indisponibles pour ceux qui en ont besoin. Les feuilles séchées de Artemisia annua (DLA) ont récemment été étudiées comme une alternative rentable aux ACT traditionnelles. Il a été démontré que les feuilles séchées de Artemisia annua augmentent considérablement la biodisponibilité orale par rapport à l’artémisinine pure. Il est donc nécessaire d’approfondir les recherches sur les mécanismes à l’origine de cette biodisponibilité accrue.

Dans cette étude, Matthew R. Desrosiers et al ont utilisé un système de digestion simulée couplé à des tests de perméabilité sur cellules Caco-2 pour étudier la perméabilité intestinale des feuilles séchées de Artemisia annua par rapport à l’artémisinine pure. Nous avons également déterminé les effets de différents composés phytochimiques (7 flavonoïdes, 3 monoterpènes, 2 acides phénoliques, scopoletine et inuline) et de l’isoforme CYP3A4 du cytochrome P450 sur la perméabilité intestinale de l’artémisinine.

La perméabilité de l’artémisinine, lorsqu’elle est délivrée sous forme de feuilles séchées de Artemisia annua digérée, augmente significativement de 37 % (Papp = 8,03 × 10-5 cm s-1) par rapport à l’artémisinine pure (Papp = 5,03 × 10-5 cm s-1).

Cependant, aucun des composés phytochimiques testés ni le CYP3A4 n’ont eu d’effet significatif sur la perméabilité intestinale de l’artémisinine. Nous avons également montré que l’huile essentielle dérivée d’Artemisia annua affectait négativement la perméabilité intestinale de l’artémisinine, mais seulement après une digestion simulée.

L’huile essentielle d’Artemisia annua a réduit la résistance électrique transépithéliale des monocouches Caco-2, mais uniquement en présence de bile. Bien qu’également réduite par les huiles essentielles, l’artémisinine Papp s’est ensuite rétablie en présence de la matrice végétale.

Ces résultats mettent en lumière les mécanismes par lesquels les feuilles séchées de Artemisia annua améliorent la biodisponibilité orale de l’artémisinine.

Résumé publié

Ethnopharmacological relevance : Artemisia annua has been used for>2000 yrs to treat fever and is more recently known for producing the important antimalarial drug, artemisinin.

Aim of the study : Artemisinin combination therapies (ACTs) are effective for treating malaria, but are often unavailable to those in need. Dried leaves of A. annua (DLA) have recently been studied as a cost effective alternative to traditional ACTs. DLA was shown to dramatically increase oral bioavailability compared to pure artemisinin, so more investigation into the mechanisms causing this increased bioavailability is needed.

Materials and Methods : In this study, we used a simulated digestion system coupled with Caco-2 cell permeability assays to investigate the intestinal permeability of DLA compared to pure artemisinin. We also determined the effects of different phytochemicals (7 flavonoids, 3 monoterpenes, 2 phenolic acids, scopoletin and inulin) and the cytochrome P450 isoform CYP3A4 on artemisinin intestinal permeability. Results : Artemisinin permeability, when delivered as digested DLA, significantly increased by 37% (Papp = 8.03 × 10−5 cm s−1) compared to pure artemisinin (Papp = 5.03 × 10−5 cm s−1). However, none of the phytochemicals tested or CYP3A4 had any significant effect on the intestinal permeability of artemisinin. We also showed that essential oil derived from A. annua negatively affected the intestinal permeability of artemisinin, but only after simulated digestion. Finally, we showed that A. annua essential oil reduced the transepithelial electrical resistance of Caco-2 monolayers, but only in the presence of bile. Although also reduced by essential oils, artemisinin Papp subsequently recovered in the presence of plant matrix. Conclusions : These results shed light on the mechanisms by which DLA enhances the oral bioavailability of artemisinin.

Keywords : Antiprotozoal, Drug transport, Essential oils, Flavonoids, Malaria, Terpenes

Jing Li, Chao Zhang, Muxin Gong, Manyuan Wang
Combination of artemisinin‐based natural compounds from Artemisia annua L. for the treatment of malaria : Pharmacodynamic and pharmacokinetic studies
Phytotherapy Research 32(8) · April 2018

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Des études antérieures ont montré que la matrice chimique complexe d’Artemisia annua pouvait améliorer à la fois la biodisponibilité et l’efficacité de l’artémisinine, composé antipaludéen actuellement considéré comme le plus efficace extrait des feuilles d’Artemisia annua.

La présente étude visait à évaluer l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques d’une thérapie combinée basée sur l’artémisinine et 3 composants d’Artemisia annua à haute teneur (arteannuine B, acide arteannuique et scopolétine). L’activité antipaludique in vivo a été évaluée après un traitement de 4 jours dans des modèles murins de malaria (Plasmodium yoelii et Plasmodium berghei).

Une réduction beaucoup plus forte de la parasitémie ( 93%) a été constatée dans le traitement combiné par rapport à l’artémisinine pure ( 31%), ce qui indique une synergie pharmacodynamique entre l’artémisinine et l’arteannuine B, l’acide arteannuique et la scopoletine.

La pharmacocinétique à doses multiples a en outre démontré que le traitement combiné entraîne une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC0→∞), de la Cmax et du t1/2 de 3,78-, 3,47- et 1,13 fois chez les souris saines, respectivement, et de 2,62-, 1,82- et 1,22 fois chez les souris infectées par P. yoelii-, respectivement. La clairance orale calculée de la thérapie combinée chez les souris saines et infectées par P. yoelii était également réduite.

Ces résultats impliquent que des composants spécifiques de A. annua pourraient offrir une possibilité de développer de nouvelles combinaisons thérapeutiques naturelles à base d’artémisinine pour le traitement du paludisme.

résumé publié

Currently, the most effective antimalarial is artemisinin, which is extracted from the leaves of medicinal herb Artemisia annua L. (A. annua). Previous studies showed that the complex chemical matrix of A. annua could enhance both the bioavailability and efficacy of artemisinin. The present study aims to evaluate the efficacy and pharmacokinetic properties of a combination therapy based on artemisinin and 3 components from A. annua with high content (arteannuin B, arteannuic acid, and scopoletin). In vivo antimalarial activity was assessed following a 4‐day treatment in murine malaria models (Plasmodium yoelii and Plasmodium berghei). Results showed that a much sharper reduction in parasitemia ( 93%) was found in combination therapy compared with pure artemisinin ( 31%), indicating pharmacodynamic synergism occurring between artemisinin and arteannuin B, arteannuic acid, and scopoletin. Multiple‐dose pharmacokinetics further demonstrated that combination therapy results in increased area under the curve (AUC0→∞), Cmax, and t1/2 by 3.78‐, 3.47‐, and 1.13‐fold in healthy mice, respectively, and by 2.62‐, 1.82‐, and 1.22‐fold in P. yoelii‐infected mice, respectively. The calculated oral clearance of combination therapy in healthy and P. yoelii infected mice was also reduced. These findings imply that specific components in A. annua might offer a possibility to develop new artemisinin‐based natural combination therapy for malaria treatment.

Keyword : ACTs, Artemisia annua L, artemisinin, nature component, pharmacokinetics

2019

Pamela Weathers and Melissa Towler
Artemisinin estimated in malaria tea trial patient blood
May 25, 2019

Pamela Weathers et Melissa Towler ont voulu mesurer la quantité d’artémisinine dans le sérum d’un adulte en bonne santé après la consommation de feuilles séchées d’Artemisia annua.

Ceci était important pour déterminer la quantité d’artémisinine dans le sang après que l’artémisinine ait été délivrée sous forme de feuilles séchées d’Artemisia annua et pour mesurer la durée de persistance.

Les résultats ont été utilisés pour estimer la quantité d’artémisinine dans le sérum des humains adultes qui ont été traités avec A. annua et A. afra dans l’essai clinique sur le paludisme de Munyangi et al.

Un sujet humain adulte de sexe féminin (71 ans, 63,6 kg) a consommé 3 g de DLA encapsulée en poudre (A. annua SAM, culture de jardin 2018) et a subi 3 prises de sang : juste avant la consommation de DLA ; 2 heures après la consommation de DLA ; et 5 heures après la consommation de DLA (prises un jour différent, au moins une semaine plus tard). Le sérum a été isolé du sang et analysé pour l’artémisinine par GCMS selon la méthode standard.

Chez ce sujet humain sain, la quantité d’artémisinine (MW = 282,33) dans la DLA était d’environ 1,5% (15mg/g), donc la quantité consommée (délivrée) était de 45 mg d’artémisinine. En estimant que ce sujet humain avait environ 4,13 L de sang (https://reference.medscape.com/calculator/estimated-blood-volume), la quantité d’artémisinine délivrée/mL de sang ne pouvait pas dépasser 10,90 mg/L, ou 10,90 µg/mL. Le sérum humain est composé de 50 à 70% de globules rouges (solides), donc pour ce sujet humain, nous avons estimé que 55% de sérum (2,3 L), donc la concentration sérique la plus élevée d’artémisinine serait en fait d’environ 20 mg/L ou 20 µg/mL.

Résumé publié

Objective : To measure amount of artemisinin the serum of a healthy human adult after consumption of dried leaf Artemisia annua (DLA). This was important for determining the amount of artemisinin in the blood after artemisinin was delivered as DLA and to measure length of persistence. The results were used to estimate the amount of artemisinin in the serum of adult humans who were treated with A. annua and A. afra in the Munyangi et al. malaria clinical trial.

Method : One adult human female subject (age 71, 140 lb [63.6 kg]) consumed 3 g powdered, encapsulated DLA (A. annua SAM, 2018 garden crop) had 3 blood draws : just prior to consumption of DLA ; at 2 hr post consumption of DLA ; and at 5 hr post consumption of DLA (taken on a different day at least a week later). Serum was isolated from the blood and analyzed for artemisinin using GCMS per the standard method.

Results : In a healthy human subject : Artemisinin (MW = 282.33) amount in the DLA was about 1.5% (15mg/g), so amount consumed (delivered) was 45 mg artemisinin. Estimating this human subject had about 4.13 L blood (https://reference.medscape.com/calculator/estimated-blood-volume), the amount of delivered artemisinin/mL blood could not exceed 10.90 mg/L, or 10.90 µg/mL. Human serum is 50-70% red blood cells (solids), so for this human subject, we estimated 55% serum (2.3 L), so the highest serum concentration of artemisinin would actually be about 20 mg/L or 20 µg/mL.

Mis en ligne par La vie re-belle
 1er/04/2020
 https://lavierebelle.org/pharmacocinetique

 Documents

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 Combination of artemisinin‐based natural compounds from {Artemisia annua} L. for the treatment of malaria : Pharmacodynamic and pharmacokinetic studies
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 Phytotherapy Research

Pharmacologie

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